Nov 23, 2012

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HEALING OF COMPLEX WOUNDS: RESULTS OF THE APPLICATION OF A COMPLEX OF HYALURONIC ACID AND IODINE

CICATRIZACION DE HERIDAS COMPLICADAS: RESULTADOS DE LA APLICACIÓN DE UN COMPLEJO DE ÁCIDO HIALURÓNICO Y YODO
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AUTORES: Vítor Santos, Ana Sofia Santos, Elsa Menoita

Resumo

O ácido hialurónico, um glicosaminoglicano (GAG), é um polissacárido encontrado em muitos locais no corpo humano, tais como o tecido da pele, olhos e tecido conjuntivo. Ela também é encontrada em outros mamíferos e bactérias. Como um componente da matriz extracelular, o seu papel na reparação de feridas, entre outros, é o de proporcionar uma estrutura temporária para suportar a formação de tecido novo. Aproveitando a ação terapêutica do ácido hialurônico numa aplicação tópica de benefício clínico comprovado mostrou-se desafiante. Um novo desenvolvimento da tecnologia hyaluronan, compreendendo hialuronato de sódio e complexo de iodo, oferece uma nova abordagem na exploração dos benefícios do ácido hialurónico e entregando reais benefícios clínicos para uma vasta gama de tipos de feridas complexas. Assim foram realizados os estudos de caso apresentados neste artigo, os primeiros em que se utilizou este produto em Portugal, com o apoio da Queenlabs, Lda.

Palavras-chave: Ácido hialurônico; cicatrização;  ferida; antimicrobiano; iodo, case study

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Abstract

Hyaluronic acid, a glycosaminoglycan (GAG), is a polysaccharide found in many places in the human body, such as skin tissue, eye tissue and in all kinds of connective tissue. It is also found in other mammals and bacteria. As a component of the extracellular matrix, its role in wound repair, among others, is to provide a temporary structure to support the formation of new tissue. Harnessing the therapeutic action of hyaluronic acid in a topical application of proven clinical benefit proved challenging. A new development in technology hyaluronan, comprising sodium hyaluronate and iodine complex, offers a new approach in exploiting the benefits of hyaluronic acid and delivering real clinical benefits for a wide range of types of wounds complex. So we carried out the case studies presented in this article, the first ones in which this product is used in Portugal, with the support of Queenlabs, Lda.

Keywords: Hyaluronic Acid, healing, wound; antimicrobial; iodine

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INTRODUÇÃO

O ácido hialurónico, é um polímero de ocorrência natural dentro da pele, que tem sido extensivamente estudado desde a sua descoberta, em 1934. Tem sido usado numa ampla variedade de áreas médicas tão diversas como ortopedia e cirurgia cosmética, mas é na engenharia de tecidos que têm sido obtidos os maiores avanços. Os produtos de degradação desta macromolécula têm uma diversidade de propriedades que lhe conferem vantagens no campo de cicatrização da ferida. Pode ser fabricado sob várias formas, desde géis, ou apósitos sólidos.

Recentemente, a investigação sobre a cicatrização de feridas expandiu dramaticamente. Este tem sido alimentado por uma série de descobertas, particularmente nos últimos 25 anos. Técnicas descritas no último quarto de século incluem a cultura de queratinócitos humanos em 1975, o primeiro análogo dérmico em 1979, e a descoberta de uma variedade de citocinas e mediadores inflamatórios que modulam a cicatrização de feridas (Chen, 1999). A abertura de cada campo levou a explosões em tecnologia, que teve ramificações em quase todos os ramos da medicina. Na área da cicatrização de feridas, os produtos de engenharia variam de pensos simples para feridas, a substitutos de pele formados a partir de culturas mistas, o chamados enxertos sitéticos.

De um modo geral, as pesquisas têm se concentrado em duas áreas. A primeira delas, as complexas interações baseadas em mediadores inflamatórios e citocinas, que está além do âmbito do presente artigo, mas é um campo de possibilidades que surgem,  e no qual, por exemplo, a manipulação de moléculas específicas podem afetar a cicatrização de feridas. A segunda grande área em estudo, consiste no enfoque sobre a matriz extracelular e das suas interacções com as células.

A investigação sobre a matriz extracelular tem sido geralmente centrada em dois materiais:  matrizes de colagenio e ácido hialurônico. A matriz de colagénio foi a primeira a ser desenvolvida, na década de 1980. Yannas et al.  desenvolveram uma matriz composta de sulfato de condroitina de colagénio. Todos os produtos de colágeno utilizadas desta forma tem um origem xenogenética, geralmente utilizando colágeno bovino com outro produto, como por exemplo a celulose regenerada oxidada (Price et al., 2005).

Em contraste com a matriz de colagénio, os materiais de ácido hialurónico são derivados a partir do produto mesma base, que é altamente conservada entre as espécies. É necessária uma modificação química a fim de se obter uma estrutura de um polímero estável, mas o material é essencialmente o mesmo, independentemente da sua origem. Além disso, o material é relativamente único no campo da engenharia de tecidos uma vez que os seus produtos de degradação parecem ser activos na cicatrização de feridas. Isto conduziu a uma riqueza de pesquisa dentro do campo da cicatrização de feridas e permitiu que o material pudesse ser usado numa variedade de formas.

O Ácido Hialurónico

O ácido hialurónico foi descoberto pela primeira vez no humor vítreo do olho em 1934 e foi subsequentemente sintetizado in vitro, em 1964. É um polímero com base numa unidade dupla de dois açúcares:. Ácido D-glucurónico e N-acetil -glucosamina. Os produtos de degradação do ácido hialurónico parecem ter propriedades que afectam activamente a cicatrização de feridas e cinética celular (Chen 1999). Os estudos indicaram que a maioria dos efeitos atribuídos à molécula são aplicáveis a uma faixa estreita de produtos de degradação e, por conveniência, os fragmentos são agora divididos em variedades de cadeia curta e longa.

Cicatrização de Feridas e o Ácido Hialurônico + Iodo

Em 1991, West et al. demonstraram que a degradação produtos de ácido hialurônico consistiram num factor pró-angiogênico, e observou que esse efeito foi limitado a fragmentos de entre 4 e 25 de dissacarídeos de comprimento. Este foi um dos primeiros estudos com modulação do ambiente da ferida por ácido hialurônico. A resposta angiogênica foi confirmado em 1994 e em 1997, sendo posteriormente esta resposta atribuída a um efeito sobre as vias de sinalização intracelular reforçada pela co-aplicação do factor de  crescimento endotelial vascular. Esta resposta tem particular importância na biologia tumoral, onde parece ser parcialmente responsável pela maior angiogenese verificada em certos tumores (Price et al.,2005).

A adesão celular à matriz extracelular também parece estar estreitamente relacionada com o receptor de CD44 e ácido hialurónico. Existem provas claras de que este é o meio preferencial de fixação para fibroblastos, e pode ser o meio pelo qual as células aderem primáriamente ao substrato independentemente da motilidade subsequente (Price et al.,2005).

A deposição de colagénio pelos fibroblastos é um dos factores-chave na reconstituição da matriz de suporte na lesão e é a natureza desta deposição que determina em grande parte a qualidade da cicatriz. Há também evidências de que a aplicação de ácido hialurónico leva a uma remodelação da matriz extracelular melhorada com uma deposição de colágeno, mais ordenada, com menor degradação.

A interação dos queratinócitos com ácido hialurônico é complexo. Existe um corpo de evidência que sugere que a molécula se encontra dentro dos epitélios normais, sendo que parece, haver preferencial interacção com CD44 em aspectos apicais e lateral da célula. Este é deslocado, de forma seletiva, por fragmentos> 10U mas não <10U.  A interação entre células e ácido hialurônico peri-celular, provavelmente, depende da resposta da célula ao EGF,  que modula fortemente a acção deste. Pensa-se que o ácido hialurónico tenha um número de inter-funções dependentes na cicatrização de feridas e é uma parte integrante da matriz extracelular (ECM), providenciando-lhe estabilidade e elasticidade. É um composto altamente higroscópico (retêm humidade); atrai grandes quantidades de água para o espaço extracelular, com vários efeitos no processo de cicatrização da ferida. Ao manter um ambiente húmido, o ácido hialurônico protege as células contra os efeitos da secura, também ajudando a célula no movimento, ajudando a célula em divisão para dissociar-se do seu substrato e fornecer uma matriz hidratada, o que facilita esse mesmo movimento.

O ácido hialurônico não parece ter um papel ativo na modificação da resposta inflamatória. A inflamação inicia o processo de cicatrização, mas a resposta inflamatória precisa ser moderado, senão a reparação tecidular não pode prosseguir normalmente e a matriz não tem a estabilidade necessária para a migração celular e proliferação. Parece ter um efeito contra os radicais livres, embora sua ação específica seja desconhecida. Além disso, é pensado para moderar a resposta inflamatória através das suas interacções específicas com constituintes da resposta inflamatória, estabilizando actividade de citoquinas e reduzindo os danos induzidos pelas proteases.

O ambiente de cicatrização húmido criado após aplicação tópica de ácido hialurônico interage com o apósito secundário, que permite alguma evaporação da água para o ambiente. À medida que a concentração de água reduz, o ácido hialurónico atrai mais água e factores de crescimento dos tecidos circundantes. De vido ao seu elevado peso molecular vai actuar como uma bomba, em relação aos factores de crescimento, que se vão tornando cada vez mais concentrados na ferida e optimizar potencial de cicatrização (Price et al.,2005).

Apesar dos benefícios potenciais do uso do ácido hialurônico, existem fatores que limitam a sua acção na prática clínica. Reconhece-se unanimemente que a ferida não é um ambiente estéril. Todos os ferimentos são colonizados por bactérias (biocarga) que podem influenciar o processo de cicatrização. O sistema imunitário do hospedeiro está mobilizado para controlar  a proliferação bacteriana  e manter um equilíbrio, o que contribui para que a cicatrização possa ser alcançada. No entanto, há momentos em que as defesas do hospedeiro estão saturadas e os números de bactérias continuam a subir e a concorrer por nutrientes bem como produzir toxinas bacterianas com impacto negativo na cicatrização de feridas. A gestão da carga bacteriana pela otimização de defesas do hospedeiro e na redução do número de bactérias é aceite como um princípio importante no tratamento de feridas. Os efeitos da carga bacteriana são particularmente relevantes quando se considera o uso tópico de ácido hialurónico. A promoção de um ambiente húmido pela ação higroscópica do ácido hialurônico, não só proporciona um ambiente ideal para a proliferação de acolhimento cel-intracelular e mobilização, mas também induz um ambiente no qual as bactérias podem multiplicar-se. Além disso, um certo número patógenos comuns em feridas, podem produzir hialuronidase, a enzima responsável para o fraccionamento do seu elevado peso molecular, como um subproduto (Dechert,2006).

Enquanto a fragmentação molecular ocorre naturalmente dentro da ferida, a decomposição rápida da molécula altera a acção do material, que afectam os benefícios potenciais da sua aplicação tópica. Uma estratégia para minimizar este facto é esterificar o ácido hialurónico, o que origina um produto com uma maior resistência à acção de hialuronidase, mas afecta a acção higroscópico do produto: quanto mais esterificado, menor a sua capacidade hidrofílica. Outra abordagem possível é combinar o ácido hialurónico com um composto antimicrobiano eficaz, que fornece protecção contra a degradação da hialuronidase, tal como iodo (Cutting,2011).

O iodo foi usado para a prevenção e tratamento da infecção por mais de 150 anos, sendo que possui um largo espectro de actividade antimicrobiana, rapidamente inibindo bactérias, leveduras, bolores, protozoários e vírus. O iodo é ainda eficaz contra bactérias formadoras de endosporos. Estafilococos resistentes e sensíveis à meticilina têm sido identificados como igualmente susceptíveis ao iodo. Acredita-se que a ligação de iodo com proteínas conduz à desnaturação por oxidação em aminoácidos, actuando nas pontes de hidrogénio. Estas alterações afectam a estrutura e a função de tanto a integridade estrutural das bactérias e a sua actividade enzimática, e, portanto, têm vérios efeitos sobre a função microbiana. Assim, as alterações nas paredes celulares, membranas e resultam na morte citoplasma rápida após a exposição ao iodo (Cutting,2011).

Alguma preocupação foi levantada sobre os efeitos colaterais (dor na aplicação) e toxicidade do iodo no tratamento de feridas. Alguns estudos têm mostrado que o iodo pode ter efeitos negativos sobre a cultura de tecidos, ou seja, granulócitos, monócitos, queratinócitos e fibroblastos; no entanto, outros relatos têm sugerido que essa toxicidade tópica provavelmente não é de relevância clínica e é dose dependente. Houve também um pequeno número de relatos de casos de estudo, que sugerem que o uso tópico de produtos com iodo podem afetar a função da tireóide. De um modo  geral, não há risco claro para pessoas aparentemente saudáveis. Leaper e Durani na sua revisão que apenas foram encontradas anomalias menores em múltiplos artigos, tais como um aumento no iodo ligado à proteína, mas não houve alterações em testes de função da tireóide. As complicações graves só foram encontradas em extensa exposição ao iodo em alta concentração (risco de disfunção tireoideia hiper ou hipotireoidismo, acidose metabólica), enquanto o risco para pacientes normais é mínima. Deve-se ter especial cuidado na aplicação de produtos à base de iodo em pessoas com disfunção tireoideia conhecida ou queimaduras extensas, crianças, mulheres grávidas ou lactantes. Um relatório de uma reunião de consenso internacional sobre o uso de iodo no tratamento de feridas, foi deduzido que formulações de libertação lenta que geram baixas concentrações de iodo numa lesão foram eficazes e não tóxicas. As reacções alérgicas ao iodo são raras. Quando ocorrem, parecem estar relacionadas com os compostos usados em associação com o iodo, tais como povidona, no composto iodopovidona (Dechert, 2006).

Recentemente foi desenvolvido um complexo patenteado de hialuronato de sódio 1,5% (sal de sódio de ácido hialurónico,), produzido por um processo de fermentação, iodeto de potássio a 0,15% (Kl) e iodo 0,1%. De acordo com o fabricante, a concentração (0,1% de iodo) é baixa em comparação com soluções antissépticas existentes, a fim de minimizar a ocorrência de irritação, embora mantendo as  propriedades do iodo contra bactérias que podem causar degradação de ácido hialurônico. Trata-se de um composto indicado para o tratamento de uma variedade de feridas agudas e crónicas complexas. Dentro da solução, o ácido hialurônico destina-se a promover um ambiente húmido e maximizar o potencial de cicatrização através do apoio à viabilidade e migração celular, mantendo o ambiente extracelular hidratado, potenciando os fatores de crescimento. A adição de iodo destina-se primariamente para actuar como uma protecção antimicrobiana para hialuronidase, enquanto que ao mesmo tempo, fornece protecção antimicrobiana para a ferida. Isso prolonga a disponibilidade do ácido hialurónico na ferida, optimizando a sua acção sobre a cicatrização de feridas (Cutting,2011).

Existe, portanto, um grande conjunto de evidências a partir de estudos científicos para indicar que o ácido hialurónico pode afectar, de um modo benéfico, vários dos componentes da cicatrização de feridas. Assim, o ácido hialurónico tem sido utilizado in vivo no tratamento de feridas com algum sucesso.

Estudos de Caso

Para a realização destes estudos de caso, foi efectuada uma breve documentação do historial clínico do doente e caracterização da ferida. A área foi foi monitorizada recorrendo planimetria digital, com análise de fotos digitais no software OsiriX. Esse mesmo registo fotográfico serviu como base para uma avaliação mais qualitativa da evolução da ferida.

  • Caso n.1: Sra. P.S.

Senhora com 52 anos de idade, pé diabético, com úlcera neuropática em tuberosidade óssea da face lateral do pé direito, com 3 meses de evolução.

Tratamento anterior com várias terapêuticas avançadas, sem sucesso. Foi calculado no membo inferior direito (membro afetado) um indice de pressão tibio-braquial  (IPTB) de 0.98, o que exclui de acordo com a observação clinica do membro, doença arterial. No membro contralateral o IPTB era de 0,96.

Tratamento Implementado: Foram efectuados 2 tratamentos com alginato de cálcio + Ác. Hialurónico com iodo, num espaço temporal de 10 dias, obtendo-se cicatrização completa(Figuras 1 e 2).

Figura 1

Figura 2

  • Caso n.2: Sr. J.C

Homem com 88 anos de idade, úlcera de etiologia arterial na face externa da perna direita, com evolução de 1 mês. Foi efectuado desbridamento de extensa área de necrose seca com flutuação e drenagem subjacente, com técnica em tampa. Trata-se de um doente acamado, cujos antecedentes pessoais conhecidos são a hipertensão arterial, hipercoelesterolémia, insuficiência renal crónica, anemia e insuficiência cardíaca congestiva. Foi calculado o IPTB, que era de 0,612 no membro afectado (direito) e de 0,7 no membro contralateral (esquerdo). Apresentava dor intensa, exsudado espesso moderado, tecido de granulação pálido, odor fétido, apenas ligeiro edema maleolar, musculo gemelar atrofiado, pele frágil, brilhante e sem pêlos, fria, rubor pendente e palidez da perna com elevação. Tempo de re-preenchimento do leito ungueal superior a 3 segundos. Trata-se portanto de uma ferida extremamente complexa e com poucas possibilidades de vir a cicatrizar, ou mesmo evitar a amputação do membro que era encarada pelo médico assistente como a hipotese mais provável. Foi medicado com apósito transdérmico de fentanil, com dose ajustavel ao longo do tempo, suplemento de ferro e foram pedidas análises de controlo.

Tratamento local da Ferida: Durante 3 dias foi aplicado Alginato Ag+, de modo a combater a infecção. O apósito secundário consistiu em espuma de poliuretano. Quando se reduziram os sinais de infecção local, foi aplicado alginato de cálcio + Ác. Hialurónico com Iodo e um poliuretano como apósito secundário. A evolução da ferida está representada nas figuras 3 a 10. Em cerca de um mês e meio esta lesão arterial diminuiu 84%.

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6

Figura 7

Figura 8

Figura 9

Figura 10

  • Caso n.3: Sr. G.E.

Homem com 58 anos de idade, pé diabético, com “pé de charcot há cerca de 11 anos, úlcera neuropática na convexidade plantar, desde há 10 anos. Foi efectuado estudo com doppler, tendo sido obtido um IPTB de 0,81, o que sugere doença arterial ligeira apesar de apresentar pouco sinais sugestivos desta patologia no membro inferior, tem inclusive tempo de re-preenchimento leito ungueal inferior a 3 segundos. No membro contralateral tem um IPTB equivalente de cerca de 0,87. Doente com calçado adaptado, mas com necessidade de revisão por técnico da área ou Podologista. De modo a incidir no principal factor etiológico da lesão, o alivio da pressão local passou a ser efectuado com recurso a uma bota de walker.  A lesão apresenta alguma profundidade, cuja aparência é exacerbada pelas volumosas hiperqueratoses que apresenta em todo o bordo da úlcera. Apresenta tecido de granulação pálido, sem tecido necrótico ou depósitos de fibrina. Exsudado moderado, sem odor, sem edema local.

Tratamento anterior com compressa não-aderente com iodo, sendo o penso secundário compressas.

Tratamento: A abordagem terapêutica passou pelo desbridamento das hiperqueratoses para efectuar um “reshape” das margens da úlcera. Uma vez que se trata de uma úlcera com vários anos de duração tentou-se excluir a presença de biofilmes, com a aplicação de polihexanida+betaina em solução e em gel nos primeiros 3 tratamentos (1 dia de intervalo), associado a uma matriz de alginato com prata iónica. Após esta abordagem iniciou-se a aplicação de Ác. Hialurónico com Iodo associado a um poliuretano como penso secundário, sendo o penso efectuado de 2 em 2 dias. Nas figuras 11 a 18, encontra-se a evolução fotográfica e da área da lesão ao longo dos dois meses de tratamento, que levaram à sua cicatrização completa, apesar infelizmente não ter uma foto com a pele completamente integra, é impressionante a evolução que sofreu uma úlcera que teve a sua génese há cerca de uma década atrás.

Figura 11

Figura 12

Figura 13

Figura 14

Figura 15

Figura 16

Figura 17

Figura 18

Considerações Finais

Antes de experimentar o produto a expectativa não era muito grande pois até agora o feedback  disponível acerca da utilização de ácido hialurónico em feridas, era muito “sui generis”, na medida em que produzia alguns casos de sucesso, mas noutras situações aparentemente equivalentes não se conseguia extrapolar o sucesso obtido em situações anteriores. Este tipo de situação veio a esclarecer-se quando se  começou a publicar documentos acerca da necessidade de esterificação do ácido hialurónico e processos de degradação por parte da biocarga da lesão. Estes factos vieram colocar neste principio activo o “rótulo” de apósito duvidoso, sendo que se deixou de ouvir falar deste no meio cientifico durante alguns anos, no que concerne a feridas. No entanto ao sabermos que este não sendo esterificado se torna mais eficaz, resolvia-nos metade do problema, mas criava ou pelo menos agravava outro: as bactéria conseguem degradar o principio activo mais facilmente, pelo que a questão fica resolvida pela adição do iodo. A presença de iodo numa concentração de 0,1% não é citotóxico, controla a carga bacteriana e impede a degradação rápida do Ácido Hialurónico por parte de bactérias colonizadoras. O ácido hialurónico tem na verdade um papel multifacetado na reparação tecidular, desde processos inflamatórios precoces, à formação de tecido de granulação e epitelização. Por sí só não é indicado em feridas infectadas! A sua utilização neste tipo de feridas pode comprometer seriamente a rentabilidade deste e comprometer o processo de cicatrização. Dos estudos de caso efectuados, em situações patológicas verdadeiramente complexas, os resultados obtidos foram extremamente satisfatórios, e fazem com que os cuidadores de pessoa com feridas crónicas estagnadas voltem a olhar com outros olhos para este produto, que surge agora naquela que parece ser a combinação ideal para “desencravar” a ferida crónica.

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