STAGNANT WOUNDS APPROACH: FOSTERING EPITHELIALIZATION

ENFOQUE DE LAS HERIDAS ESTANCADAS: FOMENTAR EPITELIZACIÓN

AUTORES: Vítor Santos, José Marques, Ana Sofia Santos, Bruno Cunha, Marisa Manique

RESUMO

As feridas estagnadas constituem sem sombra de dúvida um dos maiores desafios em tratamento de feridas. O seu principal desafio reside na dificuldade em fazer progredir a cicatrização de uma ferida com um leito da ferida limpo, em foi efectuada a exclusão da presença de biofilmes, sem sinais de infecção, com boa gestão do exsudado e factores patológicos sistémicos do individuo controlados, entre outros aspectos. Ainda assim há feridas que “teimam” em não cicatrizar. É fundamental compreender os mecanismo que permitem o equilíbrio do micro-ambiente da ferida, para que a proliferação celular e os mecanismos de cicatrização não sejam inibidos ou destruídos. Para tal, recorreu-se a uma revisão sistemática de literatura na base de dados EBSCO, de modo a encontrar evidência científica, que possa contribuir para a melhoria da prática clinica.

Palavras chave: feridas, estagnadas, Proteinases

ABSTRACT

Stagnant wounds are without a doubt one of the biggest challenges in wound care. Their main challenge is the difficulty in advancing the healing of a wound with a clean wound bed, with excluded presence of biofilms, without signs of infection, with good management of exudate and systemic pathological factors of the individual controlled among other things. Yet there are wounds that “insist” not to heal. It is essential to understand the mechanisms that enable the balance of the micro-environment of the wound, so that the cell proliferation and healing mechanisms are not inhibited or destroyed. To this end, we used a systematic review of literature in the database EBSCO, in order to find scientific evidence that can contribute to the improvement of clinical practice.

Keywords: wounds, stagnant, Proteinases

Introdução

Um conjunto complexo de eventos, tem lugar após a lesão da pele, com vista à sua cicatrização. Este processo apesar de parecer simples, reveste-se de uma relativa complexidade e apesar da vasta investigação efectuada nesta área, ainda há aspectos por esclarecer, pois mesmo com o aumento do conhecimento na área, e desenvolvimento de novas técnicas e materiais, deparamo-nos diáriamente com feridas estagnadas, que não cicatrizam ou vêem ou seu tempo de cicatrização prolongado, apesar dos nossos melhores esforços. Estamos portanto perante uma problemática que causa ansiedade e stress psicológico aos profissionais e doentes e agrava o impacto financeiro, desde sempre significativo, deste tipo de feridas (EWMA, 2006).

Na maioria dos casos, a abordagem da ferida estagnada, envolve não somente a promoção da granulação, mas principalmente da epitelização. A epitelização é alcançada através da migração de células epiteliais através da superficie da matriz extracelular da ferida, sendo este evento alcançado num ambiente rico em fibroblastos, factores de crescimento, ácido hialurónico, colagénio e fibronectina, sendo a sobrevivência deste tecido delicado altamente dependente de um ambiente húmido devidamente equilibrado (Russell, 2000). Com esta revisão sistemática da literatura, pretende-se uma abordagem estruturada do equilíbrio da matriz extracelular da ferida crónica, com vista à promoção da epitelização.

METODOLOGIA

De modo a efectuar a revisão sistemática, recorreu-se à formação de uma pergunta de investigação, o que permitiu definir os critérios de inclusão/ exclusão: (P) Em relação à pessoa com ferida crónica estagnada, quais as intervenções (I) com vista à promoção da epitelização (O)? O objetivo desta revisão sistemática de literatura é divulgar as opções disponíveis para o equilibrio do micro-ambiente da ferida.

Os critérios de inclusão utilizados privilegiam as revisões sistemáticas da literatura, guidelines de instituições com relevância internacional nesta área, RCT’s e outros estudos do tipo experimental e outroas artigos relevantes; possuam delimitação temporal inferior a 20 anos, exceto no caso dos autores de referência de anos precedentes, que poderão também ser incluídos; estejam disponíveis integralmente. Os critérios de exclusão abrangem os estudos que não obedecem aos critérios de significância (importância que o artigo tem para o tema em estudo, para os clientes, para a enfermagem enquanto profissão e ciência), exequibilidade (disponibilidade ou recursos para desenvolver a pesquisa) e testabilidade (a formulação do problema deve ser mensurável tanto por métodos quantitativos como qualitativos). Excluíram-se também todos os artigos pagos. A revisão bibliográfica resultou da pesquisa eletrónica na Base de dados EBSCO, seleccionando as bases CINAHL e Medline.

Em todas as pesquisas foram procurados artigos científicos publicados em texto integral (05-08-2011), publicados entre 1990 e 2011, assim na primeira pesquisa usamos as seguintes palavras-chave: Wound* AND Epithelialization OR Delayed healing. Através desta pesquisa obtivemos um total de 283 artigos, a partir dos quais foram selecionados apenas 13 artigos.

Funções das MMP’s: Metaloproteinases da Matriz

As metaloproteinases da matriz  (MMPs), que fazem parte da família mais alargada das enzimas metaloproteinases, assumem um papel importante na cicatrização das feridas estagnadas (Russell, 2000; Gibson et al., 2009).

Os substratos naturais para as diferentes MMPs variam substancialmente, mas incluem importantes proteínas da matriz extracelular (MEC)s como o colagénio, a gelatina e os proteoglicanos. As MMPs degradam estas proteínas fragmentando-as em pequenas partes (Gibson et al., 2009; Schultz, 2003).

A designação “matriz metaloproteinase” (ou “matriz metaloprotease”) indica as propriedades-chave partilhadas pelas MMPs.

Todas elas:

– Preferencialmente, degradam as proteínas que compõem a matriz extracelular dos tecidos (Gibson et al., 2009; Schultz, 2003)

– Requerem um ião metálico (zinco) no centro activo da enzima (Gibson et al., 2009; Schultz, 2003)

Em cicatrização de feridas normal, as MMPs são produzidas pelas:

– Células inflamatórias activadas (neutrófilos e macrófagos) (Gibson et al., 2009; Schultz, 2003)

– Células das feridas (células epiteliais, fibroblastos e células endoteliais vasculares) (Gibson et al., 2009; Schultz, 2003)

Quando sintetizadas inicialmente, as MMPs permanecem em forma latente (inactivas ou pro-MMP). Elas são activadas por outras proteases que recortam uma parte pequena da molécula. Isto abre o centro activo da molécula MMP e permite à MMP ligar-se ao(s) substrato(s) da sua proteína. Outras células chamadas inibidores de tecido de metaloproteinases (TIMPs) podem inibir as MMPs activadas e bloquear a activação de pro-MMPs (EWMA, 2006; Gibson et al., 2009; Schultz, 2003).

Estas enzimas desempenham papéis essenciais e benéficos em pelo menos cinco processos principais da cicatrização normal, através da remoção de Matriz danificada e bactérias (fase inflamatória), degradação da membrana basal capilar para angiogénese e migração de células epidérmicas (fase proliferativa), bem como na contracção  e remodelação da matriz cicatricial (fase remodelativa) (Gibson et al., 2009)

Assim verifica-se que as MMP’s decompõem a MEC danificada que ocorre na margem de lesões cutâneas agudas. Este facto permite que os novos componentes da MEC (ex. o colagénio, a fibronectina e os proteoglicanos) sintetizados pelas células das feridas se integrem correctamente nos componentes intactos da MEC nos rebordos das feridas (Ayello et al., 2004; Schultz, 2003).

As MMP’s degradam a membrana basal em redor dos capilares. Isto permite às células capilares endoteliais migrar de capilares perto da ferida e constituir vasos sanguíneos novos no leito da ferida (Schultz, 2003). São igualmente necessárias para a migração de células epiteliais, fibroblastos e células vasculares endoteliais. As MMPs segregadas por miofibroblastos são necessárias para a contracção da cicatriz da nova MEC sintetizada. Feridas provenientes de grandes excisões em humanos podem contrair até cerca de 20% da área da lesão inicial. Também na remodelação da cicatriz, necessária pelo facto de as feridas cutâneas inicialmente produzirem uma matriz de cicatrização altamente desorganizada, na qual se continuam a produzir níveis baixos de MMP’s muito depois da cicatriz inicial estar formada. Estas MMP’s removem lentamente a MEC desorganizada, que é gradualmente substituída por uma MEC com estrutura mais normalizada e altamente organizada (Russell, 2000; Gibson et al., 2009; Schultz, 2003; Ayello et al., 2004).

Influência das MMP’s no atraso da Cicatrização

Embora as MMPs tenham o papel importante de degradação das proteínas para que novos tecidos se formem, quando as MMPs estão presentes no leito da ferida em demasiada quantidade, por muito tempo, e nos lugares errados, começam a degradar proteínas que não são o seu substrato normal. Esta situação pode resultar na destruição de proteínas erradas, tais como as proteínas de factores de crescimento, de receptores e da MEC, essenciais para a cicatrização, acabando por comprometê-la. Existem provas substanciais que corroboraram que as MMPs em geral existem em níveis muito elevados nas feridas com atraso na cicatrização comparativamente aos níveis encontrados na cicatrização de feridas agudas (Gibson et al., 2009; Schultz, 2003).

Os potenciais efeitos danificadores destes níveis elevados são agravados pelo facto de que os níveis de TIMP em feridas crónicas em geral estão ligeiramente inferiores aos das feridas agudas (Russell, 2000; Gibson et al., 2009; Schultz, 2003).

As proteases atraíram as atenções na cicatrização das feridas quando se descobriu que a MEC das feridas que não cicatrizavam não continha fibronectina intacta, uma molécula necessária para a adesão celular e acção de factores de crescimento. Outro aspecto relacionado, é o reaparecimento de fibronectina intacta no leito da ferida à medida que esta fez a viragem no sentido da cicatrização. Vários grupos de investigação vieram a demonstrar que a quantidade de MMP-9 activa está inversamente correlacionada com a velocidade de fecho das feridas, ou seja, níveis elevados de MMP-9 estão correlacionados com reduzidas velocidades de fecho de feridas (Gibson et al., 2009).

Contudo, a capacidade de cicatrização é afectada por um amplo espectro de factores intrínsecos e extrínsecos. Por exemplo, a idade avançada, a medicação (ex. esteróides), a alimentação deficiente, as patologias (ex. diabetes, doença venosa, doença arterial periférica) e a biocarga da ferida podem, cada uma independentemente, interferir no processo de cicatrização. Como descrito, estas características resultam num ambiente hostil na ferida em que tecido novo e factores de crescimento são degradados e a ferida é perpetuada. As feridas nesta situação são frequentemente descritas como “estagnadas” na fase inflamatória da cicatrização, onde podem permanecer meses ou até mesmo ano. (EWMA, 2006; Russell, 2000; Gibson et al., 2009; Schultz, 2003; Ayello et al., 2004)

Novo estímulo para o processo de cicatrização

O objectivo principal da abordagem da ferida estagnada, é fazer pender a balança a favor do processo de reparação. No que se refere à ferida, romper o círculo vicioso  e estimular a cicatrização envolverá:

– Tratar a causa – i.e. reduzir a inflamação (Gibson et al., 2009).

– Gerir as consequências – i.e. reduzir a actividade das proteases mantendo em simultâneo um ambiente húmido na ferida (Gibson et al., 2009).

A redução da actividade excessiva das proteases está focada na ferida e pode ser obtida por (Gibson et al., 2009; Schultz, 2003):

– Eliminação das proteases – ex. pela absorção de fluidos da ferida ricos em proteínas pelos pensos ou pela eliminação com terapia de pressão negativa

– Redução da actividade das proteases – ex. através pensos à base de colagénio

– Inibição da síntese de MMP.

Quando indicado, a biocarga da ferida pode ser reduzida com pensos antimicrobianos (ex. tecnologias baseadas em prata ou iodo) e antibióticos. No entanto, os antibióticos e os antimicrobianos são menos eficazes no tratamento de bactérias num biofilme, e a sua eliminação física por desbridamento ou por agentes surfactantes, são métodos demonstrados para remoção da carga do biofilme (Schultz, 2003; Ayello, 2004).

Abordagem terapêutica: Controlo das MMP’s

Alguns dos pensos disponíveis no mercado demonstram alguma capacidade para modular a actividade das proteases. Os produtos desenvolvidos para reduzir a actividade proteolítica excessiva e reequilibrar o ambiente da ferida devem, idealmente, desactivar as MMP’s derivadas tanto do hospedeiro como das bactérias. Foi realizada investigação significativa com especial incidência em pensos que actuam para reduzir os níveis de MMP’s pela absorção do exsudado da ferida e através da retenção das proteases na estrutura do penso. De facto, isto limita e desactiva o excesso de MMPs presente no ambiente da ferida (Gibson et al., 2009; Schultz, 2003). Muitos estudos foram publicados acerca do primeiro penso modulador de MMP’s, constituido por celulose regenerada oxidada (ORC) e colagénio, com ou sem prata. Estes ilustram a capacidade deste penso de reduzir a actividade das proteases, eliminar radicais livres e controlar os níveis bacterianos (Martin, 2006). Um estudo clínico controlado randomizado também demonstrou a capacidade dos pensos de colagénio/ORC de reduzirem as proteases, tendo este facto sido correlacionado com um efeito positivo sobre a cicatrização (Martin, 2006).

Também o pH é um aspecto importante no controlo do microambiente da ferida crónica, pois verifica-se que as feridas agudas cicatrizam num meio ácido, como uma resposta fisiológica temporária, resultante de vários factores: 1) produção de ácido láctico; 2) aumento da exigência de O2 e diminuição da perfusão tecidular, com aumento local de pCO2 (Menoita & Santos, et al., 2011). Esta acidose é fisiológica e beneficia o processo de cicatrização. O pH do leito das feridas crónicas encontra-se entre 7,15-8,9 (Menoita & Santos, et al., 2011). Todas aquelas que apresentam um pH mais alcalino apresentam períodos de cicatrização mais demorados (Menoita & Santos, et al., 2011).

 

 

 

 

 

Figura 1: pH da das feridas e cicatrização.

Greener et al (2005) verificaram que a acção das proteases está dependente do pH do meio, como a catepsina G, a plasmina elastase e as MMP-2 que são relevantes para a degradação da matriz provisória (Menoita & Santos, et al., 2011). Foi realizado um estudo a 19 pessoas com feridas crónicas, tendo sido colhidas várias amostras do exsudado. As amostras demonstraram um valor de pH de 7,5-8,9. Os mesmos autores revelam que o pH óptimo para as MMP-2, a plasmina e a elastase é de 8,0 e que uma mudança do pH do leito da ferida para 6,0 implicaria uma diminuição de 40-90% da sua actividade, com implicações sobre a bioquímica da actividade proteolítica, nesta fase (Menoita & Santos, et al., 2011). Rogers et al (1995) encontraram MMP em elevada quantidade no tecido de granulação numa úlcera de pressão, mas com a adição de um produto que acidificasse o meio, verificaram que a sua actividade ficava reduzida (Menoita & Santos, et al., 2011).

Devido o alto teor de ácidos, o pH do mel é de 3,9/3,5. Um estudo realizado por Gethin e Cowman (2006), a 20 feridas crónicas durante um período de duas semanas, concluíram que aquelas que tinham um pH ≤ 7,6 apresentaram uma redução de 30% nas suas dimensões, com a aplicação do mel8. Também a aplicação de maltodextrina + ácido ascórbico, em teoria, é susceptível de induzir este tipo de efeito, apesar da falta de estudos com nível de evidência elevado (Menoita & Santos, et al., 2011).

Existe, também, no mercado uma pomada que controla o pH local da ferida e que modula a actividade das proteases. Esta consiste numa matriz de goma com ligações cruzadas que neutraliza os iões básicos em excesso presentes, conseguindo reduzir o pH para 5. É de ressalvar que esta vai apenas inibir a actividade das proteases, sem provocar a sua desactivação permanente.

Por seu lado o Poliacrilato Super Absorvente, que existe no mercado impregnado com solução de Ringer, ou desidratado, sob a forma de pensos com grande capacidade de absorção, desempenha um importante papel ao neutralizar MMP, absorvendo-as para o seu núcleo, fruto da grande afinidade deste material para com fluídos proteicos (Eming & Smola et al., 2008).

 

 

 

 

 

 

 

Este efeito traduz-se pela redução da actividade das MMP em 88% (Eming & Smola et al., 2008).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recentemente surgiu no mercado um material que inibe directamente a acção das MMP’s e que promove a acção dos factores de crescimento, o penso impregnado com o factor nano-oligossacarídeo (NOSF) (Schmutz, et al., 2008).

Também o gel tópico de sucralfato, é uma opção bastante válida para o tratamento de feridas crónicas estagnadas, ao promover a angiogénese, o que favorece a formação de tecido de granulação, bem como promove a proliferação de fibroblastos, e logo a formação de colagénio. Estimula ainda o factor de crescimento epitelial (Kouchak et al., 2008).

O ácido hialurónico, é também utilizado desde há muitos anos no tratamento especifico de feridas estagnadas, primeiro sob a forma de apósito seco, absorvível, depois sob a forma de gel mais recentemente, sendo que surge agora associado a antissépticos como a prata ou o iodo em concentrações mínimas, que permitem controlar a colonização critica da ferida. Era esta principal causa de abandono deste tipo de terapêutica, o facto da ferida voltar a estagnar devido a um aumento da carga bacteriana, com o evoluir do tratamento. A sua abordagem é multifacetada, no processo de cicatrização, na medida em que se trata de um componente da matriz extra-celular, responsável pela regulação da hidratação da mesma, facilitando assim a migração de factores de crescimento, células inflamatórias, fibroblastos e queratinócitos. É um forte promotor da angiogénese (e logo, da granulação) e re-epitelização (Slavkovsky, 2010).

Numa segunda linha da abordagem da ferida estagnada, surgem alguns materiais cuja acção incide na regulação do ambiente húmido ideal para a ferida cicatrizar. Um exemplo é o penso de hidrogel com matriz iónica, que promove o equilibrio do ambiente húmido das feridas pouco ou moderadamente exsudativas. Basicamente, o que distingue este material é por um lado a capacidade de fornecer a humidade que a  ferida necessita, sem perda significativa de massa e sem macerar a pele perilesional, sendo que no caso de exsudado ligeiro, tem capacidade para absorção eficaz do mesmo. Existe evidência de que estimula a produção de tecido de granulação e é bastante eficaz no alivio da dor (Armitage, 2004).

Considerações Finais

O controlo do microambiente da ferida estagnada não é uma tarefa fácil para os profissionais de saúde, pois requer uma grande perícia clínica para descartar outras causas mais simples de cronicidade/estagnação, por um lado, bem como uma rigorosa selecção dos materiais a utilizar de acordo com o estadio em que a ferida se encontra, por outro. Esta selecção deve ser criteriosa e não “standardizada”, deve-se procurar o material certo para o doente certo, e não aplicar o mesmo material em todos os doentes sob o pretexto de houve sucesso em casos anteriores, pois este tipo de abordagem deve ser o mais possível custo-efectiva, para o bem dos doentes e sustentabilidade do sistema de saúde. Deve assim imperar o bom senso na selecção dos materiais, e o rigor na análise do doente/ferida e sua história clinica.

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